En la semifinal de la Champions League 2015-16 ante el Bayern Múnich en Alemania, con su equipo abajo por 1 a 0 en 45 minutos, el Cholo movió a Sául Ñiguez de la banda derecha al centro del campo, cambiando de un 4-2-2 a un 4-1-4-1, con Carrasco y Griezmann en los costados. Durante el resto del torneo, logró dejar en el camino a equipos como el Celtic (en octavos de final por 1:0 en San Siro y en el tiempo de alargue, después de haber empatado sin goles en Escocia), el Bayern de Múnich (en cuartos de final empate 2:2 en Italia y 0:2 en Alemania) y el Manchester United en semifinales (cayó en un partido de infarto en Old Trafford por 3:2 y luego ganó por un claro y más que justo 3:0 en San Siro con una gran actuación de Clarence Seedorf y Kaká). Eric Dier intenta por primera vez sobre el arco defendido por Ciprian Tatarusanu que por ahora lleva la situación bastante bien en San Siro.
Fraser Forster mantiene viva la llave luego de un remate de Giroud cerca de su arco. Los jugadores del Inter reclaman a Maresca que no permita la ley de la ventaja tras un choque entre Dzeko y Tomori. Tarjeta amarilla para Çalhanoglu tras una falta cometida sobre Dzeko. Tenemos una gran confianza en él, estamos con él hasta la muerte y también él con nosotros, y eso se nota en el campo. Simeone también ganó el alabo de la prensa por infundir confianza y disciplina en sus jugadores, que han ayudado a obtener grandes victorias en condiciones adversas. Cuando era entrenador de River Plate, un equipo con los talentos ofensivos de Radamel Falcao, Alexis Sánchez, Ariel Ortega, Mauro Rosales, Diego Buonanotte, Augusto Férnandez y Sebastián Abreu, Simeone practicó un agresivo 3-3-1-3, que recordó por ser la formación insignia de uno de sus mentores e influencias, Marcelo Bielsa. En reemplazo a las salidas de Morata y Costa, quienes venían siendo fuertemente criticados por sus pocos registros goleadores, llegó el delantero uruguayo Luis Suárez, quien venía de ser puesto en trasferencia por su club, el FC Barcelona. Entre ellos destacan al ser los capitanes no italianos entre los mismos, los ingleses David Allison y Herbert Kilpin, los belgas Max Tobias y Louis Van Hege, y los suecos Gunnar Nordahl y Nils Liedholm; mientras que el lombardo Franco Baresi fue quien más tiempo ostentó el honor de la capitanía del primer equipo al hacerlo durante quince temporadas.
Por ejemplo, en el último partido de La Liga del 2014, en el Camp Nou ante el Barcelona, cuando el Atlético necesitaba un empate para ganar el campeonato, Diego Costa y Arda Turán fueron reemplazados del partido por lesiones en el primer tiempo, y el Barcelona abrió el marcador. La temporada terminó con un descepcionante resultado de no ganar un solo título, acabando tercero en la liga, quedando eliminado en la ronda de 32 de la Copa del Rey, y siendo eliminado en Liga de Campeones ante el Leipzig por 2-1 en cuartos de final. Así, se convirtió en el DT con más triunfos en Primera División en la historia del club, superando a Luis Aragonés, que había cosechado 194 en sus cuatro ciclos al frente del conjunto madrileño. El 1 de febrero, marcó cuatro goles en el empate 4-4 en casa ante el Palermo, su primer póker de goles en el fútbol italiano (antes había convertido uno con el Real Zaragoza en la Copa del Rey contra el Real Madrid, el 8 de febrero de 2006). El último póker de un jugador del Internazionale en la Liga se remontaba al 1 de diciembre de 2002, cuando Christian Vieri firmó uno contra el Brescia en aquel 4-0. Anotó un triplete el 1 de abril en la victoria por 5-4 ante el Genoa y otro el 6 de mayo en el retorno al derbi, el cual el Inter ganó 4-2. Con éste, alcanzó los 50 goles en Liga y a Ronaldo en el ranking de goleador del Inter.
La defensa consiste de dos fases: una profunda defensa en su zona, con un marcado 4-4-2 consistiendo de dos líneas defensivas conectadas de cuatro mediocampistas, y una presión tras perdida en tres cuartos de cancha para recuperar la pelota en las zonas altas del campo. El 7 de julio de 2020, Simeone superó a John Toshack como el tercer entrenador con más juegos dirigidos en un solo club en la historia de la élite del fútbol español, durante un partido del Atleti ante el Celta de Vigo, por la jornada 32 de la Liga. La temporada 2021-22 se inició con ilusión por el título de Liga, la vuelta de Antoine Griezmann y los fichajes de Rodrigo De Paul y Matheus Cunha, y aunque no se cumplieron las expectativas con las derrotas en Copa del Rey, Supercopa de España y un mal inicio liguero, el Atlético terminó tercero en Liga clasificándose un año más a la Champions.